1. Was kann ich mir unter dem Endocannabinoid-System vorstellen?
2. Die verschiedenen Rezeptoren und deren Funktionen
3. Welche Rollen spielen die sogenannten Linganden?
4. Welchen Sinn haben exogene Cannabinoide?
5. Welche Krankheiten könnten mit dem Endocannabinoid-System in einem direkten Zusammenhang stehen?

Was kann ich mir unter dem Endocannabinoid-System (ECS) vorstellen?

Das Endocannabinoid-System (ECS) ist ein weitläufiges Netzwerk im menschlichen und teils im tierischen Körper, das verschiedene Aufgaben der physiologischen Regulation übernimmt. Es dient unter anderem der Signalübertragung, der Entwicklung des Zentralen Nervensystems (ZNS) sowie der Neuromodulation. Dadurch spielt das ECS eine wichtige Rolle für die Homöostase, die optimale Balance, des Organismus, indem es Prozesse wie Verdauung, Blutdruck oder Immunsystem beeinflusst [1].

(Ein vergleichbares Endocannabinoid-System wurde auch bei verschiedenen Tierarten wie Affen und weiter entfernten Verwandten wie Nagetieren, Vögel, Fischen und Reptilien nachgewiesen.)
Dieses sogenannte Endocannabinoid-System, setzt sich aus den sogenannten Cannabinoid-Rezeptoren, ihren endogenen Liganden und Enzymen für die Synthese und den Abbau von Endocannabinoiden zusammen [2].

Die verschiedenen Rezeptoren und deren Funktionen

Die Rezeptoren des ECS gehören zur Klasse der GPR-Rezeptoren. Diese G-Protein-Related Rezeptoren sind aus mehreren Untereinheiten zusammengesetzte Proteine, die sich durch die Zellmembran hindurch erstrecken und so die Kommunikation zwischen Zellinnerem und – äußerem organisieren. Dockt ein Agonist (oder Antagonist) ans Äußere der Zellmembran an, verändert sich das ins Innere der Zelle ragende Ende des Rezeptors in seiner Konfirmation, d.h. in seiner räumlichen Struktur. Dadurch wird eine Kaskade von Prozessen ausgelöst, welche eine Veränderung der Zellphysiologie evozieren. Beispielsweise werden so Ionenkanäle, die die innerzelluläre Konzentration für Calcium oder Kalium regulieren,

gesteuert. Zudem wird die Enzymaktivität gehemmt oder erhöht. Die Gesamtheit dieser Prozesse beeinflussen wiederum entsprechende zelluläre Reaktionen wie z.B. die Synapsenaktivität der Nervenzellen, die Gentranskription oder die Zellmotilität [3].

Die zwei bislang identifizierten Cannabinoid-Rezeptortypen sind der CB1- und der CB2- Rezeptor. Ersterer kommt am häufigsten im ECS vor und befindet sich überwiegend auf Neuronen im Cortex, Hypothalamus, in den Basal-Ganglien und im Cerebellum [4]. Darüber hinaus ist der Rezeptor des Typs CB1 in Lunge, Leber, Niere und seltener in Leukozyten und Hoden gefunden [5]. Der endogene Ligand 2-AG (2-Arachidonylglycerol) aktiviert den CB1- Rezeptor dabei stärker als der zweite endogene Ligand Anandamid (N- Arachidonylethanolamid) [3].

CB2-Rezeptoren befinden sich hingegen in geringerer Anzahl im ZNS, sondern hauptsächlich im vaskulären System und der Mikroglia, ein Gewebe, das zum Immunsystem des ZNS gezählt wird. Des Weiteren ist der CB2-Rezeptor außerhalb des ZNS in T-Zellen, Makrophagen und B- Zellen des menschlichen Immunsystems vermehrt in Milz, Tonsillen und Knochenmark sowie in Hautzellen und Zellen des Hämatopoesesystems im roten Knochenmark zu finden. Darüber hinaus übernehmen die CB2-Rezeptoren eine antinozizeptive, d.h. schmerzhemmende Wirkung an den terminalen Enden peripherer Nerven.

Neben CB1- und CB2-Rezeptoren können noch weitere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren identifiziert werden, an die Canabinoide binden und physiologische Veränderungen auslösen:

GPR55 (G-Protein coupled Receptor 55) sowie TRPV1 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily V member)1 stellen solche Rezeptoren dar und werden deshalb als Bestandteile eines erweiterten Endocannabinoid-Systems betrachtet [6]. Der GPR55 wurde sowohl im Dünndarm als auch im Cerebellum nachgewiesen, doch ist seine spezifische Rolle im menschlichen Organismus noch nicht vollständig geklärt [7].

Darüber hinaus gibt es noch weitere Rezeptorstrukturen, an die sowohl endogene als auch exogene Cannabinoide andocken können.
Sowohl PPARα als auch PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) gehören zur Familie der nuklearen Rezeptorproteine, die an die Zellmembran gebunden als Transkriptionsfaktoren die Genexpression steuern [8]. Sie spielen bei höher entwickelten Organismen eine bedeutende Rolle bei der Zelldifferenzierung, beim Metabolismus sowie bei der Tumorentstehung ein [9].

Neuere Studien lassen zudem vermuten, dass PPAR auch an den analgetischen und entzündungshemmenden Effekten der Cannabinoide beteiligt sind [10]. PPAR lassen sich in unterschiedlichen Organen und Strukturen nachweisen. Die Aktivität dieser Rezeptoren wird von endogenen Liganden wie freien Fettsäuren, Eicosanoiden oder Metaboliten der Arachidonsäure beeinflusst [11].

Neben dem ZNS, das Einflüssen des ECS unterliegt, verfügt der Mensch auch über ein enterisches Nervensystem (ENS), das den gesamten Verdauungstrakt durchzieht und wird auch als ‚second brain‘, ‚abdominal brain‘ oder ‚Bauchgehirn‘ bezeichnet.
Auch im ENS befinden sich CB1- und CB2-Rezeptoren [12]. Zusätzlich beeinflusst das ECS mit Hilfe der CB1- und CB2-Rezeptoren in den Epithelzellen der Darmwände die Wundheilung und Integrität der Darmwand [13]. In den (para)sympathischen Fasern, in sensorischen Nervenfasern der extrinsischen Innervation und in der glatten Muskulatur der Blutgefäße des Darmtrakts sind die CB1-Rezeptoren an der Steuerung der Darmmotilität, des gastrointestinalen Blutflusses oder des Ionentransports maßgeblich beteiligt [14]. CB2-Rezeptoren befinden sich vorwiegend in Immunzellen und Nervenzellen des Plexus myentericus2 oder auch im Epithel der Darmwand bei Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa3. Die CB2-Rezeptoren sind demnach beteiligt an Magen- und Darmgesundheit sowie am Immunsystem des Menschen [15].

Welchen Sinn spielen die sogenannten Liganden?

Die beiden bekanntesten Liganden oder Endocannabinoide sind Anandamid und 2- Arachidonyl-Glycerin (2-AG) [2]. Bei diesen endogenen Liganden des ECS handelt es sich um

1. Wird auch als Vanniloid Receptor 1 oder Capsaicin Receptor bezeichnet. Letzterer Name kommt von der Rolle des TRPV1 bei der Schmerzwahrnehmung bzw. beim Schärfeempfinden, da Capsaicin der in Früchten der Familie der Solanacae Schärfe auslösende Stoff ist.
2. Auch Auerbach-Plexus genannt; Geflecht aus multipolaren Nervenzellen und Fasern des vegetativen Nervensystems
3. Chronisch-entzündliche Darmerkrankung des Colons

kurzlebige Lipidstrukturen, die neben Eicosanoiden und freien Fettsäuren zur Familie der lipidergen Neurotransmitter gehören [16]. Diese Gruppe der Neurotransmitter werden im Gegensatz zu anderen Neurotransmittern erst unmittelbar bei Bedarf produziert [17]. Grundgerüst der lipidergen Neurotransmitter sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die für den Menschen essentiell sind, d.h. sie müssen überwiegend mit der Nahrung aufgenommen werden, da sie nur in sehr geringer Menge vom Körper selbst produziert werden können. Ungesättigte Fettsäuren sind u.a. unabdingbar für die Bildung von Zellmembranen, die daher Hauptquelle für die Synthese der lipidergen Neurotransmitter sind. Die Lipide werden aus den Membranen gelöst und enzymatisch in die benötigten Moleküle umgewandelt [18, 651].

Die Endocannabinoide im Endocannabinoid-System sind überwiegend aus der vierfach ungesättigten Arachidonsäure aufgebaut, die zur Gruppe der Omega-6-Fettsäuren zählt. Sie kommt in größeren Mengen in Fleisch und Innereien vor. Anandamid ist das Ethanolamin-Derivat der Arachidonsäure mit der chemischen Bezeichnung Arachidonoylethanolamid. Es ähnelt in seiner Struktur dem pflanzlichen Cannabinoid THC und kann dieses deswegen prinzipiell vom CB1-Rezeptor verdrängen, wird allerdings vom Körper selbst synthetisiert und wesentlich schneller abgebaut [19].

Anandamid wird hauptsächlich mithilfe des Enzyms NAPE-PLD (N-Acyl-phosphatidyl- ethanolamin-selektive Phospholipase D) gebildet. Allerdings wurden drei weitere Möglichkeiten zur Synthese von Anandamid gefunden. Zunächst kann Pospholipase C die Bildung von Phospho-anandamid katalysieren, welches mithilfe von Phosphatase von der Phosphorgruppe befreit wird [20]. Des Weiteren führt die α/β-Hydrolase 4 zur Bilung von Glycerol-Phospho-Anandamid, das durch Phospho-Diesterase zu Anandamid hydrolysiert wird [21]. Die letzte Möglichkeit besteht in der Umwandlung von N-Arachadonoyl- Phosphatidylethanolamin über Zwischenschritte zu Anandamid [22]. Ob und inwieweit diese alternativen Synthesewege in den verschiedenen Abschnitten des ECS und in unterschiedlichen physiologischen bzw. pathologischen Zuständen zum Tragen kommen, ist aber noch nicht ausreichend erforscht.

Der zweite Hauptligand des ECS, 2-AG, ist ebenfalls ein Derivat der Arachidonsäure, das sowohl an CB1- als auch an CB2-Rezeptoren bindet [23]. Für die Bildung von 2-AG wurde bisher nur ein Syntheseweg über die enzymatische Katalyse von DAGLα und DAGLβ (Diaglycerol Lipasen) identifiziert [24].

Sowohl Anandamid als auch 2-Arachidonyl-Glycerin werden intrazellulär inaktiviert. Anandamid wird durch Fettsäure-amid-Hydrolase (FAAH) inaktiviert, indem FAAH das Anandamid so verändert, dass es nicht mehr an die Rezeptoren binden kann.
2-AG wird durch Monoacylglycerol Lipase (MAGL) abgebaut [25].

Welche Bedeutung haben exogene Cannabinoide?

Neben dem Endocannabinoid-System mit seinen endogenen Cannabinoiden, spricht man bei Cannabinoiden, die dem Körper von außen zugeführt werden, von exogenen Cannabinoiden. Diese unterscheiden sich wiederum in Phytocannabinoide pflanzlichen Ursprungs und synthetische Cannabinoide [26]. Die Bezeichnung der Phytocannabinoide leitet sich ab von den in Cannabis sativa entdeckten pflanzlichen Wirkstoffen, die an die Rezeptoren des ECS binden und entsprechende Effekte auslösen können. Mittlerweile wurden mehr als 80 Cannabinoide aus Cannabis sativa isoliert, wobei auch andere Pflanzen sehr ähnliche Stoffe produzieren. Das wohl bekannteste Phytocannabinoid, welches wegen seiner psychoaktiven Wirkungen in zahlreichen Studien erforscht wurde und wird, ist Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), das je nach Züchtung in unterschiedlich hohen Anteilen in Cannabis sativa vorkommt. Im Rahmen der Studien zu THC wurden die spezifischen Bindungsorte, die Rezeptoren CB1 und CB2, im menschlichen und tierischen Körper entdeckt. So verdankt das ECS seine Entdeckung und seinen Namen einem Phytocannabinoid.

Welche Krankheiten könnten mit dem Endocannabinoid-System in einem direkten Zusammenhang stehen?

Wie in den vorherigen Abschnitten bereits aufgezeigt, besteht ein sichtbarer Zusammenhang zwischen verschiedenen Funktionen des menschlichen Körpers und dem darin regulierenden Endocannabinoid-System. Verschiedene wissenschaftliche Erkenntnisse deuten darauf hin, dass es sogar in einem unmittelbaren Zusammenhang mit zahlreichen Krankheiten steht [27].

Bei einigen verbreiteten Beschwerden wie Migräne, Fibromyalgie, Reizungen im Darm oder auch bei Multipler Sklerose, scheint das ECS eine nicht unerhebliche Rolle zu spielen [27]. Aber auch hier sind in Zukunft weitere Forschungsergebnisse abzuwarten, um einen konkreten Zusammenhang zwischen dem Endocannabinoid-System und den verschiedenen Beschwerden erklären zu können.

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